국가독성과학연구소 김기석(오른쪽부터) 첨단예측연구본부장과 이재혁 책임연구원, 강현수 연구원이 연구실에서 사진촬영을 하고 있다. [국가독성과학연구소 제공]

국가독성과학연구소 첨단예측연구본부 김기석 박사연구팀이 뇌 오가노이드를 활용, 조현병 치료제로 널리 쓰이는 ‘할로페리돌’이 뇌 발달을 방해한다는 사실을 새롭게 입증했다.

지금껏 항정신병 약물의 부작용은 운동장애, 대사 이상, 심혈관계 영향 등 성인환자에서 단기 관찰된 이상 반응을 중심으로 연구돼 태아와 청소년기의 뇌 발달에 미치는 영향에 관한 과학적 근거는 부족했던 실정이었다.

연구팀은 인간 줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드 모델을 이용, 뇌 오가노이드의 성숙 단계별로 약물에 반응하는 양상을 관찰했다. 수십일간 뇌 오가노이드에 할로페리돌을 노출하는 실험을 통해 뇌 오가노이드의 크기가 감소하고, 신경 발달이 저해되며, 신경구조에 이상이 생기는 현상을 확인했다. 특히 할로페리돌에 의해 Notch1의 신호전달 경로가 감소하면서 신경줄기세포의 정상적인 발달이 방해되는 양상을 확인할 수 있었다.

신경보호제인 프로피온산이나 Notch1 활성제인 발프로산을 함께 투여했을 때 뇌 오가노이드의 크기가 유의미하게 회복되는 양상을 나타냈다.

이번 연구 결과는 인간의 뇌 오가노이드를 활용해 약물의 신경 발달 독성을 입증한 사례로, 기존 동물실험 기반 독성 평가의 한계를 넘어서는 중요한 연구 성과로 평가되고 있다. 특히 Notch1의 신호경로와 항정신병 약물 부작용 간의 연관성을 규명함으로써, 향후 차세대 항정신병 약물 개발 및 부작용 예측기술 개발에 과학적 기반을 제공했다. 또한 약물-장기 상호작용을 세포 수준에서 정밀하게 모사할 수 있는 실험플랫폼인 뇌 오가노이드의 활용 가능성을 크게 확장했다.

김기석 박사는 “뇌 오가노이드를 활용해 항정신병 약물뿐 아니라 항우울제, 등 중추신경계 약물의 개발 과정에서 조기 독성을 걸러낼 수 있을 것”이라며 “향후 약물 안전성 가이드라인 개발과 독성평가 기준 강화에도 기여할 것으로 기대된다”고 밝혔다. 구본혁 기자