김빛내리 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단장.[IBS 제공]

[헤럴드경제=구본혁 기자] 국내 연구진이 유전자 발현을 조절하는 단백질 조립원리를 밝혀냈다. 이를 통해 대사질환, 알츠하이머 등 특정 유전자가 과도하게 발현되어 생기는 난치성 질환의 RNA 치료제를 부작용 없이 정교하게 설계할 수 있게 될 전망이다.

과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단 김빛내리 단장과 서울대 생명과학부 노성훈 교수 공동 연구팀이 유전자 발현을 조절하는 단백질 ‘아고넛’의 활성화 과정을 세계 최초로 규명했다고 11일 밝혔다.

아고넛(Argonaute)은 우리 세포 안에서 필요 없는 유전자 정보를 찾아내 제거하는 단백질로, 제거 대상 정보를 담은 miRNA와 결합한 뒤, 표적이 되는 전령 RNA(mRNA)를 찾아가 분해한다.

과기정통부 지원으로 수행된 이번 연구성과는 세계 최고 국제학술지 ‘네이처(Nature)’에 11일게재됐다.

세포 안에는 유전자의 과도한 발현을 억제하여 신체 균형을 맞추는 마이크로 RNA(miRNA)가 존재한다. 이 miRNA가 실제로 세포 내에서 유전자 발현을 억제하려면, 반드시 아고넛 단백질과 결합하여 ‘단백질-RNA 복합체(RISC)’를 형성해야 가능하다.

하지만 miRNA가 아고넛과 결합해서 활성을 가지게 되는 과정은 지금까지 밝혀지지 않았으며, 이로 인해 RNA치료제 개발에도 한계가 있었다.

연구진은 아고넛이 유전자 조절 활성을 갖추는 과정을 직접 관찰하기 위해 샤페론에 결합한 아고넛 복합체를 세계 최초로 분리·정제하고 초저온 전자현미경(Cryo-EM) 기술을 이용해 복합체의 구조를 원자 수준에서 분석했다.

아고넛이 표적 유전자 억제 기능을 획득하는 과정.[IBS 제공]

분석 결과, 샤페론은 아고넛을 완전히 열린 형태로 붙잡아 miRNA가 들어갈 공간을 만들어 주는 것으로 나타났다. 그 공간에 miRNA가 들어가 결합하면 임무를 마친 샤페론은 떨어져 나가고, 아고넛은 유전자를 조절할 수 있는 닫힌 형태로 완성됐다.

또한 이 작동 원리를 검증하기 위해 시험관 안에서 결합 과정을 그대로 재현해 냈다. 그 결과 완성된 아고넛 복합체는 표적 유전자(mRNA)를 정확히 잘라내는 기능까지 정상적으로 수행했다.

특히 세포 내에서 존재하는 원래 형태인 ‘이중가닥’ miRNA가 있을 때만 아고넛이 안정적으로 작동했으며, miRNA가 없거나 ‘단일가닥’ 형태일 때는 정상적인 구조가 만들어지지 않는다는 사실도 확인했다.

연구진은 miRNA의 역할이 단순하게 아고넛과 결합하는 대상이 아니라, 아고넛이 올바른 구조를 갖추도록 돕는 핵심 요소라는 것을 밝혔다. 이는 miRNA가 유전자 조절 정보를 전달하는 역할을 넘어, 단백질 조립 과정에도 밀접하게 직접 관여함을 보여주는 성과다.

이번 연구성과는 그동안 많은 시행착오에 의존해온 siRNA(특정 유전자의 활동을 선택적으로 차단하여 질병 원인 단백질이 만들어지지 않도록 하는 인공 합성 miRNA) 치료제 설계에도 직결된다.

김빛내리 연구단장은 “그동안 시행착오에 의존하던 RNA 치료제 설계에 분자적이론적 근거를 제시한 것”이라며 “이를 이용해 차세대 siRNA 치료제 설계 효율을 높이고 유전 대사질환을 비롯한 다양한 질병 치료에 적용할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.